西妥昔单抗

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这几年,恶性肿瘤的发病率呈现高发、年轻态的趋势,经常会从新闻上发现三十多岁就得了癌症,这对于年轻人来说,是一个巨大的恐慌。正是因为如此,越来越多的人入保险,希望自己真的遇见这种疾病的时候,不会因为没钱而错失治疗的机会。今天就来说一下关于西妥昔单抗的介绍。

近年来恶性肿瘤最大的治疗进展是靶向新药的开发与使用。表皮生长因子受体EGFR是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体,受表皮生长因子EGF和转化生长因子-α(TGF-α)的刺激。多种肿瘤细胞株过度表达EGFR,包括25%~80%的结直肠癌CRC细胞。

西妥昔单抗(cetuximab,又名IMC-C225,Erbitux)是目前临床上最为先进的抗EGFR人、鼠嵌合单克隆抗体,它选择性地与表皮生长因子受体(EGFR)结合,在临床前试验中显示对多种肿瘤细胞株具有抗瘤活性。已被证实它对头颈部癌,非小细胞肺癌和结肠癌等多种肿瘤有效。西妥昔单抗最早在瑞士批准用于对伊立替康(irinotecan)标准疗法不再响应的结肠癌患者。

2004年2月初被FDA批准上市,与伊立替康联用治疗EGFR阳性,含伊立替康方案治疗失败的转移性结直肠癌及单药用于不能耐受伊立替康的EGFR阳性晚期结直肠癌。西妥昔单抗作为一种靶向性基因治疗药物,治疗EGFR阳性MCRC患者取得了可观的临床疗效,其疗效超过了传统的细胞毒化疗药物。除具有较好的耐受性外,西妥昔单抗联合化疗为MCRC患者提供了新的治疗选择。总之西妥昔单抗单药及联合化疗或联合放疗治疗表达EGFR的MCRC患者均表现出较好的临床疗效。

【适应症】本品单用或与伊立替康(irinotecan)联用于表皮生长因子EGF受体过度表达的,对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗。

【规格】每50ml含有本品100mg。

【用法用量】建议在经验丰富的实验室按照验证后的方法检测EGFR。西妥昔单单抗必须在有使用抗癌药物经验的医师指导下使用。在用药过程中及用药结束后一小时内,必须密切监察患者的状况,并必须配备复苏设备。首次注滴本品之前,患者必须接受抗组胺药物治疗,建议在随后每次使用本品之前都对患者进行这种治疗。本品每周给药一次。初始计量为400mg/m2表面积,其后每周250mg/m2体表面积。初次给药时,建议滴注时间为120分钟,随后每周给药的滴注时间为60分钟,最大滴注速率不得超过5ml/min。

【药理作用及作用机制】

EGFR是细胞表面erbB受体家族中的一员是一个具有导致酪氨酸激酶活化的细胞受体,主要参与细胞的增殖、生长、迁移、浸润与存活。当EGFR与配体-转化生长因子α(TGF-α)和表皮生长因子EGF等生长因子结合,受体发生磷酸化引起细胞内一些适配器分子与之结合,或与其它受体分子形成各种同源或异源二聚体,从而引起下游一系列信号通路的活化,如PI3K/Akt和Ras/Raf/MAP激酶(有丝分裂原激活蛋白激酶)通路等,这些通路的激活最终会导致细胞的增殖、躲避凋亡及细胞侵入和转移。在人类多种上皮细胞源性肿瘤组织中,都存在EGFR异常激活,使其正常功能失控,从而引起细胞异常增生和转移。

已知多种实体瘤,如非小细胞肺癌、头颈癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌和乳腺癌等的发生都与肿瘤组织中EGFR的异常活化有关。此外EGFR的过度激活也与疾病进程以及患者的预后较差有关。因此,人们有针对性地设计阻断EGFR信号传递过程的新型抗癌药物。首先制备成功的抗EGFR单抗为鼠源性单抗mAb225,它与EGFR的亲和力强于EGF和TGF-α,从而阻断了它们的作用,但它对人体具有免疫原性,会刺激人体免疫反应,无法在人体应用。西妥昔单抗是一种新型的人/鼠嵌合单抗,mAb225一样可特异性地与EGFR结合,但其免疫原性远小于mAb225。

西妥昔单抗主要通过抑制细胞增殖,促进细胞凋亡,以及抑制血管形成和转移等几个途径起作用:①、通过增加细胞周期抑制因子p27kip的表达,诱导细胞停留G1期,使S期细胞下降,从而抑制细胞增殖。②、通过增加Bax表达和减少bcl-2表达而诱导肿瘤细胞凋亡,其中bcl-2是凋亡抑制基因,Bax为凋亡促进基因。③、减少TGF-α、双向调节因子、cripto等肿瘤细胞自分泌生长因子和血管内皮生长因子VEGF、基础成纤维细胞生长因子bFGF及白介素-8(IL-8)等与微血管增殖有关的促血管生成因子,抑制肿瘤血管形成,减少微血管数量。④、西妥昔单抗还能抑制肿瘤细胞侵袭和转移,可能与抑制在肿瘤细胞粘附中起着关键作用分子(如基质金属蛋白酶-9)的表达与活性有关。